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Gastroenterology:新研究有助开发出最佳的肝癌免疫治疗策略
[ 来源:   发布日期:2019-07-22 14:54:54  责任编辑:  浏览次 ]

      当癌症发生时,身体激活T细胞旨在清除癌细胞。肿瘤形成一种抑制T细胞功能的环境。在这种环境中,肿瘤浸润T细胞将PD-1蛋白运送至它的细胞表面上。它在活性上发生下降,随后遭受功能衰竭。


       免疫系统能够破坏癌细胞,但有时,癌细胞能够适应和发生突变,从而有效地免受免疫系统破坏。经进化后阻止免疫系统破坏的机制之一是功能性沉默效应T细胞,即T细胞功能衰竭(T cell exhaustion),这一过程主要是由PD-1、TIM-3和LAG-3等免疫检查点分子介导的。

       诸如抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗之类的免疫检查点抑制剂取得的近期突破和令人鼓舞的临床结果表明通过免疫激活控制癌症具有巨大的潜力。免疫检查点抑制剂在几种类型的癌症中展示出显著的临床益处,从而导致它们在临床实践中获得广泛应用。



       抗PD-1单抗是这类药物中最具代表性的药物。然而,理解癌症中T细胞功能衰竭的生物学机制和临床意义一直充满挑战。在一项新的研究中,来自韩国科学技术院(KAIST)和蔚山大学的研究人员报道了肝细胞癌(HCC)中的T细胞功能衰竭的异质性及其在潜在的临床意义。相关研究结果发表在2018年12月的Gastroenterology期刊上,论文标题为“Association Between Expression Level of PD1 by Tumor-Infiltrating CD8+ T Cells and Features of Hepatocellular Carcinoma”。论文通信编辑为韩国科学技术院的Su-Hyung Park博士和韩国蔚山大学医学院的Shin Hwang博士。

       这些研究人员揭示出在肝细胞癌中,异质性的T细胞功能衰竭状态是由CD8+ T细胞的PD-1表达水平差异决定的。他们发现相比于那些PD-1低表达的肿瘤浸润CD8+ T细胞(PD1-low CD8+ TIL),来自肝细胞癌患者的PD-1高表达的肿瘤浸润CD8+ T细胞(PD1-high CD8+ TIL)在功能上受损,并且表达其他的免疫检查点受体,比如TIM-3和/或LAG3。

       再者,基于这些结果,这些研究人员根据PD1-high CD8+ TIL的存在与否确定了两个不同的肝细胞癌患者亚组。他们发现具有PD1-high CD8+ TIL的肝细胞癌患者与更具侵袭性的生物肿瘤特征和生物标志物相关,从而可预测这些患者对抗PD-1治疗作出的反应。此外,他们证实仅具有PD1-high CD8+ TIL的肝细胞癌患者具有表达多种免疫检查点受体的肿瘤浸润CD8+ T细胞,这些受体可通过联合使用多种免疫检查点阻断进一步加以重新激活。

       Park说,“这项研究鉴定的对肝细胞癌患者的新分类可用作一种预测当前的癌症免疫治疗(抗PD-1治疗)反应的生物标志物。”他还表示,他们将继续开展针对各种类型癌症中的T细胞功能衰竭和激活的研究,这可能让人们更好地了解T细胞对癌症的反应,从而为未来的癌症免疫治疗提供证据,以实现延长癌症患者存活的最终目标。


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