www.3777.com

加入收藏 | 设为www.3777.com |      中文 | English

咨询热线: 028-85121781

当前位置:www.3777.com > 动态中心 > 科研动态 Cell子刊:抑制XBP1可提高癌症免疫治疗的效果
Cell子刊:抑制XBP1可提高癌症免疫治疗的效果
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-11-28 10:02:20  责任编辑:  浏览次 ]


近日,中国科学院生物物理研究所的王立堃团队在 Cell Metabolism 期刊在线发表了题为:Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production 的研究论文。该研究发现,肿瘤细胞内IRE1α/XBP1信号通路的活化通过促进自身胆固醇的合成和分泌,抑制抗肿瘤免疫,促进了肿瘤生长。

研究人员首先通过比较TCGA和GTEx数据库中肿瘤组织和正常组织中XBP1 mRNA表达水平,发现肿瘤组织中XBP1高表达,进而选取黑色素瘤和结肠癌细胞并接种到小鼠身上,观察到肿瘤组织IRE1α/XBP1通路的激活。接下来,研究者构建了IRE1α或者XBP1缺失的肿瘤细胞,发现该UPR通路的缺失能有效抑制肿瘤在野生型小鼠上的生长,但这种差异在免疫缺陷小鼠上并未被观察到。这些发现提示大家,肿瘤细胞中的IRE1α/XBP1信号可能通过调节肿瘤免疫促进了肿瘤的生长。研究者进一步利用质谱流式技术分析发现,肿瘤细胞内XBP1的缺失减少了肿瘤微环境中髓系来源的免疫抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC),增加了活化的CD8 T细胞。

为了深入理解肿瘤细胞中XBP1对肿瘤免疫的调节作用,研究者通过转录组测序和脂质组学分析发现,肿瘤细胞内XBP1的缺失造成了肿瘤组织中胆固醇水平降低,伴随着胆固醇合成途径中关键酶HMGCR转录水平的下降。由于XBP1缺失可能造成IRE1α代偿性激活,而此前研究发现IRE1α的过度活化也能导致某些mRNA的降解,这有可能是HMGCR表达水平下降的原因,因此研究人员也检测了IRE1缺失的肿瘤细胞胆固醇水平。结果显示,无论是XBP1缺失还是IRE1α缺失,都能下调肿瘤组织中胆固醇含量,这说明XBP1的缺失并非通过上调IRE1α活性来抑制胆固醇合成。

进一步,利用ChIP-PCR技术,研究人员发现XBP1能直接结合到HMGCR基因上游启动子区,激活下游基因转录,删除该顺式作用元件则能显著抑制XBP1对下游基因表达的激活。这说明XBP1作为转录因子,直接参与了HMGCR的表达上调。

那么,肿瘤细胞胆固醇表达量的上升,如何影响免疫细胞呢?体外实验发现,胆固醇可以刺激MDSC的活化和扩增,包括上调STAT3磷酸化水平和增加iNOS mRNA表达。同时,抑制肿瘤细胞内胆固醇的合成能显著减少肿瘤内MDSC水平、增加CD8 T细胞的数量,从而限制肿瘤的生长。而在高胆固醇饲料喂养的小鼠中,因肿瘤细胞XBP1缺失与否造成的肿瘤生长差异则消失。这些结果表明,肿瘤细胞内的XBP1通过促进胆固醇的合成负调控抗肿瘤免疫。

随后,课题组对肿瘤细胞的胆固醇如何传递至MDSC以及MDSC如何接收胆固醇的机制作了深入研究。由于小细胞外囊泡(small extracellular vesicle, sEV)是细胞间信号传递的常用介质,研究者探索了XBP1是否调节sEV的分泌或者sEV上胆固醇的变化。他们发现,肿瘤细胞XBP1减少了sEV的分泌以及sEV上胆固醇的水平,XBP1缺失的肿瘤细胞来源的sEV刺激MDSC扩增和活化的能力也被大大地削弱。此外,在用sEV刺激的同时,抑制MDSC巨胞饮作用也明显地限制了MDSC的扩增和活化。这表明,肿瘤细胞内的胆固醇通过sEV传递给MDSC,MDSC通过巨胞饮作用摄取胆固醇。最后,课题组发现IRE1α/XBP1信号通路的抑制剂KIRA8能很明显地抑制肿瘤的生长,与PD-1抗体联合具有更佳地治疗肿瘤的效果。

综上所述,这项研究揭示了肿瘤细胞内IRE1α/XBP1信号通路调节肿瘤免疫的机制,发现UPR调控胆固醇合成、参与跨细胞信号传递的新功能,为开发新的抗肿瘤药物提供了新的视野。

慎重声明:本文版权归原编辑所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如编辑信息标记有误,请第一时间联系大家修改或删除。




下一篇:Science:黑色素瘤利用遗传改变组合促进其爆炸式增长的关键因素
【相关资讯】
·Cell子刊:抑制XBP1可提高癌症免疫治疗的效果 2022-11-28
·Science:黑色素瘤利用遗传改变组合促进其爆炸式增长的关键因素 2022-11-25
·Sci Transl Med:癌细胞表面特殊分子或能作为开发新型抗癌疗法的潜在靶点 2022-11-24
·J HEPATOL:发现药物性肝损伤潜在治疗新靶点 2022-11-23
·Cancer Immunol Res:有望治疗实体瘤的靶向肿瘤巨噬细胞CAR-T细胞疗法 2022-11-22
·Nature:细胞外液的粘度对原发性肿瘤转移的影响 2022-11-21
·Sci Adv:识别出促进乳腺癌发生的潜在新型靶点 2022-11-18
·Cancer Discov:细胞竞争或许能帮助说明癌症复发的分子机制 2022-11-17
XML 地图 | Sitemap 地图