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Nat Commun:促进乳腺癌肺部转移机制新研究
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-03-14 09:41:27  责任编辑:  浏览次 ]

Lin28是进化保守的RNA结合蛋白,在胚胎干细胞中高度表达,是胚胎干细胞自我更新的主要调控因子。Lin28A和Lin28B在大量癌症类型中异常过表达,它们的异常表达与临床肿瘤分期和不良预后相关。在乳腺癌中,Lin28A主要表达于HER2+亚型,而Lin28B主要表达于三阴性乳腺癌(TNBC) 3亚型;Lin28B通过增加肿瘤干性、迁移和侵袭促进乳腺癌进展。总所周知,转移前生态位的形成是转移负担的关键步骤,然而,对Lin28B在早期转移前生态位中的免疫抑制作用了解甚少。

近日,发表在Nat Commun上的一篇题为“Lin28B-high breast cancer cells promote immune suppression in the lung pre-metastatic niche via exosomes and support cancer progression”的研究性论文探索了Lin28B促进乳腺癌转移的机制,证明了Lin28B通过建立一个免疫抑制的转移前生态位来促进乳腺癌的肺转移。

研究人员首次用肿瘤组织芯片(TMA)对乳腺癌患者的肿瘤和癌旁组织进行了Lin28B的表达评估,发现Lin28B是一个独立的预后因子,与乳腺癌患者的转移密切相关。通过原位乳腺癌模型,研究人员确定Lin28B在原发肿瘤中表达良好,且不影响原发肿瘤的生长,然而Lin28B的表达显著引起了转移性肺负荷,并降低了带瘤小鼠的总生存期。他们发现,Lin28B促进乳腺肿瘤远端转移,主要集中在肺组织。因此,在原发部位过表达Lin28B对宏观肺转移的生长过程至关重要。

通过研究Lin28B在转移前生态位中的作用,研究人员发现原发性肿瘤中过表达Lin28B通过促进中性粒细胞积聚,促进肺组织转移前生态位的形成。Lin28B可诱导中性粒细胞N2转化,IL-6和IL-10被鉴定为中性粒细胞N2转化的启动子。研究还发现,Lin28B可以通过诱导中性粒细胞浸润和N2转化来建立免疫抑制的转移前生态位,这依赖于具有低let-7s的肿瘤释放外泌体。此外,Lin28B诱导原发肿瘤产生更多的ALDH+乳腺癌干细胞,这是let-7s低的肿瘤外泌体的主要来源。最后,临床资料进一步证实了肿瘤中的高Lin28B表达和低let-7s表达都是乳腺癌患者预后不良和肺转移的指标。

总之,该研究揭示了Lin28B通过在转移性肺生态位形成免疫抑制来调控乳腺癌转移。

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