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Science:炎症在促进胰腺瘤发生的同时限制组织损伤
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-09-22 09:40:08  责任编辑:  浏览次 ]


肿瘤和炎症之间的联系是一个长期存在的临床观察。尽管许多研究已经证明,炎症微环境可以通过激活癌细胞的生存和增殖程序来促进肿瘤的生长,但是,炎症作为一种进化上保守的对损伤的反应,旨在在损伤后重建组织完整性,可能是肿瘤发生所不可或缺的,其原因仍然是未知的。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种以预后不良为特征的肿瘤,代表了炎症和激活的癌基因之间合作的一个独特的例子。胰腺癌经常在慢性胰腺炎的背景下发生,与炎症微环境有关。正如许多实验模型中的大量证据所支撑的那样,当发生在胰腺炎的背景下时,KRAS(胰腺癌的普遍致癌驱动因素)的突变会导致肿瘤加速发展,并诱发肿瘤性前体病变(neoplastic precursor lesion)的出现,如腺泡-导管化生(acinar-to-ductal metaplasia)和可以演变成浸润性肿瘤的胰腺上皮内瘤(pancreatic intraepithelial neoplasia)。

值得注意的是,在没有癌基因激活的急性和慢性胰腺炎期间,肿瘤前胰腺改变,特别是腺泡-导管化生,已经被发现,这表明炎症除了致癌转化外,还有其他作用。为了更好地理解炎症过程和胰腺肿瘤发生之间的关系,来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员使用不同的小鼠模型来研究应对急性胰腺损伤的暂时性炎症事件的长期影响,以及炎症消退如何与激活的癌基因合作,在正常上皮细胞中驱动肿瘤进展。相关研究结果发表在2021年9月17日的Science期刊上,论文标题为“Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis”。

通过研究不同小鼠模型中炎症对正常胰腺上皮细胞的影响,这些编辑发现在完全缓解后很长一段时间内,暂时性炎症事件促使胰腺上皮细胞与致癌的Kras合作诱导胰腺肿瘤。事实上,从一次急性炎症中恢复后,胰腺上皮细胞显示出一种持久的适应性反应,这种适应性反应与导致多种基因表达程序(包括在癌症进展过程中激活的胚胎程序)激活的持续性转录和表观遗传重编程有关。在促进肿瘤发展的同时,这种对组织损伤的适应性有利于在随后的炎症事件中迅速获得腺泡-导管化生。这种腺泡细胞的快速去分化程序,在刺激持续的时间内,让组织迅速和明显地完全恢复,代表了一种生理机制:通过快速减少酶原的产生来限制组织损伤,否则会助长进一步的损伤和炎症。因此,暴露于初始炎症的胰腺组织对后续炎症发作的反应明显减弱,组织损伤有限。鉴于化生损伤是由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号的激活介导的,这些编辑证实Kras的激活突变,通过MAPK组成性信号维持不可逆的腺泡-导管化生,对胰腺炎症引起的组织损伤有保护作用。


综上所述,这些编辑发现了体细胞突变在重复损伤中保持组织稳态的新生理作用。他们提出,KRAS突变独立于对肿瘤发生的最终贡献,在复发性胰腺炎的背景下可能是有益的,并处于强烈的正向选择之下,也许代表了胰腺癌发展中的一个几乎普遍的事件。

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