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EMBO J:一种促进DNA修复的特殊蛋白或会增强化疗的疗效
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-06-24 09:36:44  责任编辑:  浏览次 ]


内源性醛类或化疗制剂所诱导的DNA链间交联(DNA ICLs)能够干预诸如复制和转录等基本过程,范可尼贫血通路(Fanconi Anemia pathway)对链间交联的识别和修复需要形成X形DNA结构,其可能是由两个复制叉在交联处或由一个复制叉穿过病灶而产生。化疗能通过促进肿瘤组织损伤从而杀灭肿瘤细胞,而诱发损伤最有效的方法之一是阻断两条DNA链分离,以便细胞机器无法阅读基因中的指令,但有时细胞会设法修复损伤并存活下来,从而逃避化疗的影响。近日,一篇发表在国际杂志The EMBO Journal上题为“PrimPol‐mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks”的研究报告中,来自西班牙国立癌症中心等机构的科学家们通过研究揭示了一种促进DNA修复的特殊蛋白PrimPol如何增强化疗的效率。

DNA分子蕴藏着能引导生命的基因,其能延伸至整个生物体的生命,DNA由两条相互交织的链条组成,也就是大家所说的双螺旋;为了让细胞机器读取基因中的指令,两条DNA链就必须被牵拉开来,然后重新组合在一起,这就好像一条能够打开和关闭的拉链一样,如果这一过程没有发生的话,细胞就无法正常发挥功能,当然DNA也就无法复制了。这就是为何防止DNA链分离是细胞可能会遭受最严重的的病变之一,这一过程被成为DNA的链间交联,ICL病变可以自然出现,其会作为细胞代谢的结果,或者作为某些毒素影响的结果,比如化疗药物等,一种用于治疗卵巢癌和肺癌的药物—顺铂或能通过诱导ICL病变来杀灭肿瘤细胞。

研究者Mendez说明道,ICL是DNA两条链之间存在的一种化学键,也是一种能预防其分离的“订书钉”,如果细胞试图进行分裂的话,染色体最终就会断裂。然而,为了了解如何修复这些病变,文章中研究人员重点对名为PrimPol的蛋白进行了相关研究,PrimPol属于一种被成为“引物酶”(primases)的蛋白质家族,其在生命进化过程中很早就出现了,而且今天仍然存在于大量物种中,这就表明,其对于生物体的功能非常重要;早在2013年,研究人员就揭示了为何PrimPol如此重要了,其能促进细胞及其利用写在DNA中的指令(即使其包含了一个错误),换句话说,PrimPol能在DNA受损时通过帮助其生存从而使得细胞更有弹性。

通常情况下,当DNA复制蛋白检测到双螺旋的缺陷时就会被阻断,如果这种阻断持续较长时间细胞就会死亡;但PrimPol能促进DNA的阅读在错误发生后继续进行,就好像跳过了一个拼写错误或被误解的单词后继续阅读一篇文章一样;PrimPol或能为研究人员通过了一种即时解决方案来绕过阻塞,从而让细胞有机会在后期的时间里修复DNA中的错误。本文研究的重点是当ICL病变时PrimPol的功能,研究人员发现,PrimPol对于DNA复制阶段是必需的,而该阶段往往在DNA链的“订书钉”修复之前发生,由于这种酶类的干预,细胞不仅能在ICL病变时存活,还能调动用于修复它们的机器。

这是一项最基本的发现,但其却具有非常有趣的临床意义,因为通过促进ICLs的修复,PrimPol或能干扰化疗的有效性。如果PrimPol不存在时,肿瘤细胞就会对化疗变得敏感,本文而研究结果或为靶向作用PrimPol来增强产生ICL病变的分子的治疗效应提供一定的可能。研究者表示,卵巢肿瘤细胞能产生更多的PrimPol来对基于顺铂的化疗手段所引发的DNA损伤产生一定的耐受性。研究者Mendez说道,如果大家能抑制这些细胞中PrimPol的功能,或许就能改善化疗的效率,为此,大家的研究团队目前正在通过联合研究来识别特定的PrimPol抑制剂。

本文研究对于研究罕见严重疾病—范可尼贫血症具有重要的意义,研究者指出,PrimPol能通过FNAC家族蛋白来促进对ICL病变的修复,而且能降低这些蛋白质活性的遗传缺陷或会诱发范可尼贫血症。目前该病的治疗选择非常有限,但通过基因疗法或许就能获得一些有希翼的结果,深入理解ICL修复的过程未来或有望用于治疗患者。综上,本文研究结果为靶向作用PrimPol的活性从而增强基于DNA交联制剂的化疗的效果提供了新的思路和可能性。

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