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Cancer Discovery:揭示滑膜肉瘤新形成机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-06-09 10:00:33  责任编辑:  浏览次 ]

滑膜肉瘤(Synovial Sarcoma)一种多发于青少年时期恶性软组织肿瘤,是由于t(X;18) (p11;q11) 染色体易位引起的,表现为第18号染色体SS18基因与X染色体滑膜肉瘤断点基因SSX融合形成新的SS18-SSX基因【1,2】

SWI/SNF复合物介导ATP依赖的染色质重塑过程是调控基因表达的重要方式,先前研究证明该复合物发生突变与肿瘤形成相关,因此SWI/SNF作为癌症治疗的靶点被广泛关注。SWI/SNF复合体包含三个成员——CBAF,PBAF以GBAF (ncBAF) 【3】。SS18是SWI/SNF复合物的组成部分,存在于CBAF和GBAF中。之前的研究显示,滑膜肉瘤中SS18-SSX竞争结合野生型SS18从而影响抑癌基因SMARCB1蛋白参与到CBAF中进而导致其发生降解,而这种包含SS18-SSX的CBAF复合物参与癌基因表达,最终导致肿瘤发生【4】。近期多篇研究报道显示,靶向GBAF特异的组成成分BRD9可以起到抑制滑膜肉瘤细胞活性【5,6】。然而,SS18-SSX是否结合到GBAF中并参与癌症形成,尚未研究清楚。


 

2021年6月2日,美国犹他大学Huntsman癌症研究中心Kevin B. Jones团队和 Bradley R. Cairns团队(李金秀博士为第一编辑)合作在 Cancer Discovery上发表文章A role for SMARCB1 in synovial sarcomagenesis reveals that SS18-SSX induces canonical BAF destruction,利用小鼠模型揭示SS18-SSX与SMARCB1蛋白共同存在于CABF复合体中并且SS18-SSX结合导致CBAF降解,从而导致滑膜肉瘤细胞中PBAF和GBAF比重增加,为治疗该疾病提供新的思路。


该研究通过在小鼠腿部特异性表达人的SS18-SSX基因建立小鼠滑膜肉瘤模型,同时建立了条件性敲除SMARCB1基因的小鼠模型,并通过病理切片,RNA-seq和ChIP-seq证明条件性敲除SMARCB1小鼠形成的肿瘤无论是病理角度还是基因表达模式上都不同于SS18-SSX引起的滑膜肉瘤。当在条件性敲除SMARCB1小鼠中表达SS18-SSX时会导致更加恶性肿瘤发生,并且更倾向发生肺转移,说明SMARCB1在滑膜肉瘤癌症发生中起决定性作用。随后他们在滑膜肉瘤细胞系中进行IP配合梯度密度离心以及体外重组表达CBAF复合物的方法证明SS18-SSX与SMARCB1同时存在于CBAF复合物中,进一步证明了SMARCB1在SS18-SSX存在的CBAF复合物中行使作用,从而影响滑膜肉瘤癌症发生。


CBAF是SWI/SNF中丰度最高的复合物,但该研究发现相对于其他癌症细胞系,滑膜肉瘤细胞系以及小鼠滑膜肉瘤组织中CBAF复合物比例降低,PBAF和GBAF作为主要的SWI/SNF复合物存在。进一步的研究发现,体外过表达SS18-SSX导致CBAF相关蛋白下调,而在滑膜肉瘤细胞系中抑制SS18-SSX的表达能够恢复CBAF特异蛋白水平,证明SS18-SSX结合导致CBAF复合物降解。该研究阐述了滑膜肉瘤形成机制,为该疾病治疗提供新的方向。

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