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Cancer Cell:p53突变影响天然免疫信号并促进肿瘤的免疫逃逸
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-04-15 09:45:52  责任编辑:  浏览次 ]


p53突变(mtp53)是众所周知的促癌基因。在最近一项研究中,来自Stony Brook大学的Luis A. Martinez团队报告了一种新的机制,通过该机制,mtp53抑制细胞自主和非细胞自主信号,从而促进癌细胞存活和逃避肿瘤免疫监视。相关结果发表在最近的《Cancer Cell》杂志上。

为了确定mtp53是否调节先天性免疫信号通路,编辑最初在人乳腺癌细胞BT549(p53R249S)和MDA-MB-231(p53R280K)和胰腺细胞株MIA PaCa-2(p53R248W)(人源)和KPC(p53R172H)(鼠源)进行了shRNA介导的mtp53敲低。在所有四个细胞系中,编辑观察到mtp53敲低导致TBK1及其底物IRF3和STING磷酸化。尽管小鼠和人p53靶向序列是不同的,但它们都产生相似的反应。此外,编辑尝试了其它两种不同的p53 shRNA,同样发现其能够在MDA-MB-231细胞中也诱导TBK1底物磷酸化,从而排除了shRNA脱靶效应。此外,通过比较来自p53-/-或mtp53(p53R172H / R172H)小鼠模型的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF),编辑发现mtp53与TBK1,IRF3和STING的磷酸化降低相关。在此基础上,编辑构建了4T1小鼠乳腺癌细胞系(其缺乏p53基因)以表达R249S 突变的mtp53,发现这些细胞的TBK1底物磷酸化水平降低。 mtp53(R280K)在两种不同类型的正常人成纤维细胞中过表达,同样降低了TBK1及其底物IRF3和STING的磷酸化。这些数据表明,mtp53具有阻断先天免疫信号通路的活性。


与mtp53相反,在人类肺癌A549细胞中利用shRNA敲低野生型p53的表达水平,导致STING,TBK1和IRF3的磷酸化降低。此外,诱导表达野生型p53的人肺癌H1299细胞中观察到TBK1,STING和IRF3磷酸化增加。这些蛋白质的磷酸化可能反映了IFI16在p53介导下的活性,其与cGAS协同作用激活TBK1-STING-IRF3信号。然而,IFI16水平不受不同细胞系中mtp53敲低或过表达的影响,因此,野生型p53和mtp53在先天免疫信号传导途径的控制中以相反的方式起作用。

在先天免疫途径激活后,STING和IRF3会重新定位到不同的细胞内区间,因此编辑研究了mtp53是否改变了其亚细胞定位。对STING和ERGIC的染色表明,STING在高尔基体中的定位与先前报道的观察结果一致,即它在癌细胞中具有活性。此外,数据显示cGAS和STING敲低可降低TBK1和IRF3磷酸化。重要的是,在BT549和MDA-MB-231细胞中用cGAMP处理可以进一步提高STING和ERGIC的共定位。

接下来,编辑检查了mtp53是否控制IRF3易位。 IRF3在未刺激的细胞中存在于细胞质中,但在激活STING / TBK1 / IRF3途径后,它会转移至细胞核。为了评估mtp53是否调节IRF3的亚细胞定位,编辑在具有强力霉素诱导的mtp53R248W的H1299细胞中稳定表达了GFP-IRF3。在未诱导的细胞中,GFP-IRF3存在于细胞质中,经过HT-DNA处理后,约90%的细胞中GFP-IRF3转移至细胞核中。相反地,mtp53表达减弱了GFP-IRF3对HT-DNA处理的反应,细胞核内GFP-IRF3的比例不到20%。综合数据表明,mtp53能够阻碍IRF3的核易位。

胞质DNA信号能够激活IRF3,进而诱导相应的转录过程。与此同时,DNA信号也诱导IRF3依赖性细胞死亡,即IRF3与BAX相互作用并促进线粒体孔的形成和凋亡。编辑发现,经HT-DNA处理24小时的H1299细胞中大约40%出现凋亡,而上述现象在shRNA介导的IRF3敲除后不再出现,表明细胞对HT-DNA诱导的凋亡反应是IRF3依赖性的。为了研究mtp53是否能够抑制这种凋亡反应,编辑在MDA-MB-231细胞中敲低mtp53并用HT-DNA处理。 结果表明,HT-DNA处理可诱导约30%的对照细胞凋亡,而mtp53敲低细胞的凋亡反应更为明显。另外,将mtp53敲除和IRF3敲除相结合,可将凋亡反应降低至20%。总体而言,这些数据表明表达mtp53的细胞未能激发对cGAS / STING / TBK1 / IRF3途径活化的细胞天然免疫反应。最后,编辑发现mtp53能够抑制TBK1-STING-IRF3复合体的形成,从而从分子机制层面揭示了其负向调节天然免疫信号的原因。

综上,编辑发现Mtp53干扰了激活先天免疫反应中细胞质DNA介导的cGAS-STING-TBK1-IRF3的信号传递。 揭示了肿瘤细胞抵抗免疫监视的内在原因,并未未来的肿瘤免疫治疗提供了新的思路。


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