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Science子刊:阻断IL-17RB信号通路有望治疗胰腺癌
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-03-16 09:56:18  责任编辑:  浏览次 ]


肿瘤细胞利用参与细胞生存、增殖和迁移的信号通路来促进肿瘤的生长和转移。白细胞介素-17(IL-17)细胞因子家族成员及其受体早在几十年前就被确定。与IL-17RB、IL-17RC或IL-17RD形成异源二聚体并介导促炎基因表达的IL-17受体A(IL-17RA)不同,IL-17RB在受到IL-17B刺激后,在促进肿瘤生长和转移方面发挥着独特的作用。然而,IL-17RB促进肿瘤发生的分子基础尚不清楚。

在一项新的研究中,来自中国台湾的研究人员报告IL-17RB形成一种同源二聚体,并招募一个称为MLK4(mixed-lineage kinase 4)的双重激酶,在体外用IL-17B处理后,在酪氨酸-447处对它进行磷酸化。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Characterization of initial key steps of IL-17 receptor B oncogenic signaling for targeted therapy of pancreatic cancer”。


胰头巨囊性腺瘤,图片来自public domain

从胰腺癌患者获得的肿瘤标本中,磷酸化IL-17RB的数量较高,与较差的预后相关。磷酸化的IL-17RB招募泛素连接酶TRIM56,将赖氨酸-63处连接的泛素链添加到IL-17RB的赖氨酸-470上,进一步组装NF-κB激活剂1(ACT1)和其他因子,从而传播下游致癌信号。相应地,在酪氨酸-447或赖氨酸-470处发生替换的IL-17RB突变体失去其致癌活性。用由IL-17RB的氨基酸403-416组成的肽处理在体内可阻断MLK4结合、酪氨酸-477磷酸化和赖氨酸-470泛素化,从而抑制肿瘤的发生和转移,延长携带胰腺肿瘤的小鼠的寿命。

这些研究结果建立了IL-17RB近端信号如何发生的明确通路,并为该通路如何成为胰腺癌的治疗靶点提供了新的见解。

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