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Cell:Wnt-Wntless复合体有望帮助开发多种癌症治疗新型疗法
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-01-20 09:48:39  责任编辑:  浏览次 ]

一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自杜克-新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究揭示了Wnt蛋白如何通过搭顺风车从细胞工厂到达细胞表面,Wnt蛋白在细胞增殖和分化方面扮演着关键角色,能够干预Wnt蛋白运输的药物,比如研究人员开发的抗癌药物ETC-159或能用来治疗携带过量Wnt信号的疾病,比如癌症和纤维化等。


研究者David Virshup说道,由于过量的Wnt信号会驱动癌症发生,并抑制宿主免疫力和诱发纤维化,目前大家非常感兴趣研究如何阻断其运输通道。Wnts蛋白能从细胞中发送信号告知组织和器官其周围发生了什么;从海绵、水母再到人类等动物都依赖于Wnt信号来构建机体自身的计划;在成年人群中,Wnt能够继续控制机体的功能,包括维持头毛、肠道和味蕾的功能等,然而与大部分其它细胞间的信号蛋白不同的,Wnts拥有一种附着在其身上的特殊脂肪酸,正因为这些吸附的脂肪酸,Wnts就需要一种专用的转运蛋白,即Wntless(WLS)。


图片来源:David M. Virshup


目前研究人员并不清楚WLS蛋白如何在细胞周围及细胞间携带脂肪酸修饰的Wnt信号;这项研究中,研究人员利用低温电镜技术确定了由Wntless所携带的Wnt蛋白的分子结构;这种技术或能帮助研究者分析在近原始状态下这两种蛋白的结构,同时并不受传统电子显微镜染色或固定的干扰;研究者Filippo Mancia说道,大家确定了短程信号分子Wnt与WLS所形成的复合体的结构,这一结构能够说明为何这两种蛋白质能形成如此紧密的复合体,因为他们在这两种蛋白质间观察到了一个非常大的结合表面。同时该结构也揭示了当与WLS结合时,吸附到Wnt蛋白上的脂肪酸是如何被膜所保护的,还能帮助说明为何诸如WLS等受体对于Wnt从细胞内向细胞膜上的转运如此重要。


这一结构揭示,WLS拥有两个结构域,即一个跨膜结构域和一个类似古老脂肪酸调节子的二级结构域,Wnt脂肪酸尾部能被插入到WLS跨膜结构域的保守腔中。脂肪酸尾部所结合的跨膜结构域或有望作为一种潜在的药物靶点,因为其在结构上与GPCRs蛋白有一定的相关性。研究者Yu Jia说道,令人鼓舞的是,目前大家已经拥有了一个能够阻断这种特殊相互作用的候选药物,那就是ETC-159。ETC-159是研究人员自主研发的抗癌药物,而Wnt抑制剂则是一种新型的小分子候选药物,其能靶向作用一系列癌症,目前其正在进行临床试验作为一种疗法治疗结直肠癌和妇科癌症。


未来研究人员希翼能通过更为深入的研究,基于本文所揭示的复合体结构更深入详细地理解Wnts如何被装载到WLS上,以及WLS是如何被运送到其受体上的。


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